ฝรั่งเศสเริ่มสนใจเขมรขึ้นมาในภายหลังจากการยึดครองเวียดนามได้สำเร็จในเดือนสิงหาคม ค.ศ.1883 ด้วยความสำคัญดังนี้

1. เขมรเป็นดินแดนที่มีแม่น้ำโขงไหลผ่าน ฝรั่งเศสหวังว่าแม่น้ำสายนี้ อาจจะเป็นทาง ที่นำฝรั่งเศสไปสู่ประเทศจีน โดยเฉพาะไปสู่ยูนนาน ซึ่งฝรั่งเศสคาดว่า จะเป็นตลาดการค้าที่สำคัญ
2. การประมงตามชายฝั่งทะเลสาบ ทำให้เขมรมีความสำคัญทางเศรษฐกิจ
3. ประเทศเขมรจะช่วยส่งเสริมให้ญวนใต้ซึ่งตกเป็นของฝรั่งเศส มีฐานะมั่นคงและ สมบูรณ์ยิ่งขึ้น และจะใช้เป็นบันไดขยายอาณาเขตไปทางภาคเหนือ นอกจากนั้นเขมรยังเป็นแหล่งอาหารที่สำคัญ เช่น โค กระบือ ปลา ซึ่งจะใช้เป็นอาหารสำหรับทหารฝรั่งเศสในญวนใต้
นายพลเรือลากรองแอร์ (De La Grardiere) เป็นผู้มีบทบาทสำคัญที่สุดในการทำให้เขมรอยู่ใต้อารักขาของฝรั่งเศส เขาได้รายงานไปยังกระทรวงทหารเรือและอาณานิคมของฝรั่งเศส ในปี ค.ศ. 1863 ว่า
“เขมรมีความสำคัญสำหรับญวนใต้ของฝรั่งเศส ทั้งในทางด้าน การเมือง การทหาร และทางเศรษฐกิจ”
ฝรั่งเศสเริ่มแสดงความสนใจและดำเนินวิธีการต่าง ๆ เพื่อจะเข้ามามีอิทธิพลในเขมรเป็นครั้งแรก ในสมัยพระหริรักษ์รามาธิบดี โดยส่งมองติญญี เดินทางไปทำสัญญา (หลังจากที่ เดินทางมาทำสัญญากับไทยในปี ค.ศ. 1856) กับเขมร แต่พระหริรักษ์ไม่ยอมทำอ้างว่าจะขอ นำไปปรึกษากับทางกรุงเทพฯ ก่อน เนื่องจากถือว่าเขมรเป็นประเทศราชของไทย

เมื่อพระหริรักษ์รามาธิบดีสิ้นพระชนม์ในปี ค.ศ. 1860 นั้นได้เกิดแย่งราชสมบัติกัน ระหว่างเจ้านโรดมและเจ้าศรีวัตถา ไทยสนับสนุนให้เจ้านโรดมขึ้นครองราชย์ ทำให้อิทธิพลของไทยในเขมรมีมากขึ้น ส่วนเจ้าศรีวัตถาหนีไปพึ่งฝรั่งเศสที่ไซ่ง่อน ฝรั่งเศสได้ฉวยโอกาสนี้ ขยายอิทธิพลเข้าไปในเขมรทันที โดยนายพลเรือชาเนอร์ (Charner) ส่งคนไปกราบทูลพระเจ้านโรดมในเดือนมีนาคม ค.ศ. 1861 ว่าฝรั่งเศสจะช่วยให้เขมรเป็นอิสระจากไทย แต่พระเจ้านโรดมไม่ทรงตอบรับความช่วยเหลือจากฝรั่งเศส ทั้งอ้างว่า ไทยมีบุญคุณที่ช่วยให้เขมรหลุดจากอำนาจญวน และไทยก็มีข้าหลวงประจำอยู่ที่เมืองอุดงมีชัย เมืองหลวงของเขมรด้วย เมื่อเป็นเช่นนั้น คาสเตลโน กงสุลฝรั่งเศสประจำไทย จึงพยายามจะให้ไทยเป็นคนกลางคอยช่วยเหลือฝรั่งเศส ในการทำสัญญากับเขมร แต่ไทยก็ไม่ได้ให้ความสนใจ เมื่อไม่สำเร็จ โบนาร์ด (Bonard) จึงไปเฝ้าองค์พระนโรดมด้วยตนเอง อ้างว่า เมื่อฝรั่งเศสได้ครอบครองญวนใต้แล้ว ฝรั่งเศสมีสิทธิ์ที่จะได้รับบรรณาการที่เขมรเคยส่งให้แก่ญวน แต่ก็ไม่มีทีท่าว่าจะเป็นผลสำเร็จ เนื่องจากว่าไทยยังมีอิทธิพลอยู่มากในเขมร ด้วยเหตุนี้เอง ลากรองแอร์ซึ่งรับช่วงงานต่อจากโบนาร์ดจึงตัดสินใจนำเรือรบ 2 ลำ มาถึงอุดงมีชัย ในวันที่ 8 สิงหาคม ค.ศ. 1863 นำร่างสัญญาที่ร่างไว้เรียบร้อยแล้วให้องค์พระนโรดมลงพระนามยอมอยู่ใต้อารักขาของฝรั่งเศส ตอนแรกองค์พระนโรดมปฏิเสธ โดยขอรายงานมาทางกรุงเทพฯ ก่อน แต่ลากรองแอร์ไม่ยินยอม และได้บีบบังคับให้องค์พระนโรดมลงพระนามในวันที่ 11 สิงหาคม 1863 ซึ่งผลก็คือ เขมรตกอยู่ใต้อารักขาของฝรั่งเศสตั้งแต่บัดนั้นเป็นต้นมา แต่ทางรัฐบาลไทยไม่ยอมรับสัญญาดังกล่าว เพราะถือว่าองค์พระนโรดมไม่ได้รับการยินยอมจากฝ่ายไทย ส่วนลากรองแอร์ก็ไม่ได้รับมอบอำนาจจากรัฐบาลฝรั่งเศสเช่นกัน ด้วยเหตุนี้การทำสัญญาดังกล่าวจึงเป็นไปโดยพลการ ดังนั้น รัฐบาลไทยจึงไม่ยอมรับว่าเขมรอยู่ใต้ความอารักขาของฝรั่งเศส ซึ่งฝรั่งเศสก็ไม่เปลี่ยนท่าทีแต่อย่างใด ไทยส่งคนไปทำสัญญาลับกับเขมร ลงวันที่ 1 ธันวาคม ค.ศ. 1863 ซึ่งเป็นผลให้เขมรอยู่ในอารักขาของไทยในทางกฎหมาย แต่เมื่อฝรั่งเศสทราบข่าว ก็ประท้วงมายังรัฐบาลไทยว่า การทำสัญญาลับของไทยกับเขมรเป็นโมฆะ เพราะขัดกับสัญญาที่ฝรั่งเศสทำกับเขมร
ฝรั่งเศสได้พยายามหาทางที่จะเจรจาทางการทูต เพื่อล้มล้างสัญญากับที่ไทยทำกับเขมร พร้อมกันนั้น ฝรั่งเศสได้หันมาใช้ “นโยบายปืนเรือ (Gun Boat Policy)” กับไทยเป็นครั้งแรกด้วยการนำเรือรบ มิตราย (Mitraille) มาจอดขู่รัฐบาลไทยอยู่ที่หน้าสถานกงสุลฝรั่งเศส แล้วแจ้งให้ไทยทราบว่า ฝรั่งเศสต้องการให้ไทยเลิกสัญญาลับกับเขมรเสีย ซึ่งรัฐบาลไทยต้องยอมตามความต้องการของฝรั่งเศส เพราะรัฐบาลไทยได้เล็งเห็นว่า “อำนาจของรัฐบาลไทยไม่อาจจะคุ้มครองเขมรได้อีกต่อไปแล้ว” นอกจากนั้น ไทยยังเห็นว่าเขมรจะเป็นชนวนสำคัญที่ทำให้ไทยต้องโต้เถียงและมีเรื่องวิวาทกับฝรั่งเศสไม่จบสิ้น ดังนั้น เพื่อยุติปัญหาดังกล่าว ไทยจึงได้ยอมยกเขมรให้กับฝรั่งเศสโดยได้ลงนามในสนธิสัญญากับฝรั่งเศสในวันที่ 15 กรกฎาคม ค.ศ. 1867 ซึ่งเป็นผลทำให้ไทยต้องเสียดินแดนส่วนใหญ่ของประเทศเขมร และเกาะ 6 เกาะ รวมเนื้อที่ประมาณ 124,000 ตารางกิโลเมตรให้กับฝรั่งเศส แลกเปลี่ยนกับการที่ฝรั่งเศสยอมรับว่าไทยมีสิทธิเหนือเมือง พระตะบองและเสียมราฐ นับเป็นดินแดนส่วนแรกของไทยที่ฝรั่งเศสได้ไป
ฝรั่งเศสเข้ายึดครองมณฑลบูรพา (เขมรส่วนใน)
ดินแดนเขมรส่วนในอันมีเมืองสำคัญคือ พระตะบอง เสียมราฐ ศรีโสภณ อยู่ใต้อำนาจของไทยโดยสิทธิขาดมาตั้งแต่สมัยพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลก โดยรัฐบาลไทยถือว่าเป็นดินแดนที่สำคัญมาก เพราะเป็นจุดยุทธศาสตร์ที่ใช้ควบคุมอำนาจในเขมร ดังนั้น การปกครองจึงขึ้นต่อกรุงเทพฯ และในปี ค.ศ. 1890 รัชกาลที่ 5 ได้ทรงปรับปรุงการปกครองหัวเมืองชายแดนเสียใหม่ ทรงรวบรวมหัวเมืองดังกล่าวจัดการปกครองเป็นแบบมณฑล เรียกว่า มณฑลเขมร ต่อมาเปลี่ยนเป็นมณฑลบูรพา การปกครองแบบมณฑลนั้น ไทยส่งข้าราชการตำแหน่งต่าง ๆ จากกรุงเทพฯ ออกไปปกครอง ทำให้ควบคุมได้ใกล้ชิดยิ่งขึ้น แต่เป็นที่รู้กันอยู่ทั่วไปว่า ความต้องการของฝรั่งเศสไม่มีที่สิ้นสุด หลังจากที่ไทยยกดินแดนเขมรส่วนใหญ่ (เขมรส่วนนอก) ให้กับฝรั่งเศสในปี ค.ศ. 1867 โดยคิดว่าจะเป็นการยุติปัญหานั้น ปรากฏว่าไม่เป็นความจริง เพราะไทยจำต้องยกดินแดนอีกหลายแห่งให้กับ ฝรั่งเศส อาทิ เช่น ฝั่งซ้ายของแม่น้ำโขง (ประเทศลาว) ฝั่งขวาของแม่น้ำโขง เท่านั้นยังไม่เพียงพอ เพราะในปี ค.ศ. 1907 ไทยต้องทำสัญญากับฝรั่งเศสอีกฉบับหนึ่ง เพื่อยกมณฑลบูรพา ดินแดนที่อุดมสมบูรณ์ทั้งในด้านการเพาะปลูกและการประมงน้ำจืด ซึ่งคิดเป็นพื้นที่ทั้งหมด 51,000 ตารางกิโลเมตร ให้กับฝรั่งเศส เพื่อแลกกับการให้ฝรั่งเศสเลิกสนใจขยายอำนาจเข้ามาภาคอีสาน และถอนตัวออกจากการยึดครองเมืองตราด และหมู่เกาะทางตะวันออก นอกจากนั้น ฝรั่งเศสจะต้องยินยอมให้คนในบังคับฝรั่งเศสขึ้นศาลต่างประเทศพิเศษของไทย เขมรส่วนในและเขมรส่วนนอก (ประเทศเขมร) จึงรวมกันอยู่ภายใต้อำนาจการปกครองของฝรั่งเศสตั้งแต่นั้นมา